George Lopez es una comedia de corte familiar que protagoniza el popular cómico latino George Lopez. Lopez hace su debut en una serie de televisión, intepretando a un trabajador de una línea de ensamblaje que tras ser ascendido, pasa a desempeñar un cargo de responsabilidad en una fábrica de piezas de aviones en Los Angeles, y cuya vida profesional y personal se complica de forma importante debido a la presencia de su insensible y testaruda madre, Benny (Belita Moreno).

George Lopez es un hombre que llevaba mucho tiempo haciendo el mismo trabajo en turnos interminables, pero desde que se convirtió en el encargado de maquinaria de una fábrica de piezas para aviones en Los Angeles, George ha tenido que hacer frente a un complicado y tumultuoso trabajo, incluyendo fusiones, vándalos e incluso una visita del presidente de los Estados Unidos, afrontando siempre todas estas situaciones con su sentido del humor intacto.

Aunque su afable y leal amigo y jefe, Ernie (Valente Rodriguez), y antiguo compañero en la línea de producción, le considera a como un compañero más, sin realizar ningún tipo de excepciones, él continúa tomándole el pelo a menudo y a disfrutar de su nueva posición de poder. Todo ello, mientras lidia con el carácter duro y mordaz de su amada madre, Benny, mientras ésta lanza continuamente su amplio surtido de mentiras acerca de su infancia, intentado mantener una relación civilizada, lo cual resulta un reto permanente, tanto en el trabajo como en casa.

Afortunadamente, la devota esposa de George, Angie (Constance Marie), posee la paciencia de un santo y es capaz de sobrellevar soprendentemente bien con la insoportable conducta de su suegra Benny y con sus insensibles bromas, además de con la irresponsable sentido de la paternidad que posee George. Su reciente éxito como vendedora de cosméticos a domicilio y su empeño en labrarse una carrera profesional mucho más estimulante, pone a prueba continuamente la paciencia de George, aunque finalmente todas estas situaciones, hacen que George quiera a su mujer cada día más y su confianza en ella sea mayor.

El hijo de George y Angie, Max (Luis Armand Garcia), tiene doce años, es disléxico y algo hiperactivo y suele usar la ironía para hacerse notar entre los mayores, mientras que su hija de quince años, Carmen (Masiela Lusha), lucha constantemente contra sus padres para lograr su propia independencia, mientras se enfrenta a sus problemas de autoestima y los conflictos que le causa ser una adolescente que aún acude al instituto. Además, de toda esta familia, a George lo ponen a prueba cada día aún más, cuando de repente, su suegro, Vic (Emiliano Diez), aparece un día en su casa, anunciando que se acababa de divorciar de su esposa y que necesita un sitio en donde vivir.