Michael Scofield (Wentworth Miller) es un hombre desesperado en una situación desesperada. Su hermano, Lincoln Burrows (Dominic Purcell) ha sido condenado a la pena de muerte por un asesinato que Michael está convencido que no cometió. Sin otra opción y con el tiempo corriendo en su contra, Michael decide cometer un robo a mano armada en una sucursal de un importante banco, todo ello para lograr que lo encarcelen en la misma prisión que su hermano, la penitenciaría estatal de Fox River. Una vez dentro, Michael, ingeniero estructural de profesión y que está en posesión de los planos de la prisión, comienza a ejecutar un elaborado plan para escaparse de la cárcel junto con su hermano y poder probar su inocencia en el crimen del que se le acusa.
Michael Scofield es un ingeniero de estructuras que decide atracar un banco y declararse culpable para ingresar en prisión. Allí le espera su hermano Lincoln que ha sido condenado a muerte por un delito que no cometió. En el interior de la prisión de Fox River conviven un gran número de convictos que jugarán un papel fundamental en los planes de Michael para escapar de prisión con su hermano antes de su ejecución.
Michael es un preso más de Fox River. Allí comparte celda con Fernando Sucre que cumple condena por atracar una licorería. En este primer episodio se conoce la primera de las claves tatuadas que Michael esconde en su piel. Un tornillo tipo Allen será fundamental para abrir una escapatoria en su propia celda.
El plan de Michael va según lo previsto. Ahora es el momento de encontrar los apoyos necesarios para seguir adelante. Sucre puede ser el hombre de confianza perfecto que Michael necesita. Sin embargo, la fuga no parece estar en sus planes. A Sucre le quedan unos meses de condena y quiere cumplirlos para salir y casarse con su novia. Esto trae problemas a Michael ya que Sucre pide que se le traslade de celda y en su lugar aparece Haywire un esquizofrénico que pondrá en serio peligro la evasión.
Verónica, ex novia y abogada de Lincoln, sigue buscando la información necesaria que exculpe al condenado y evite su ejecución. Inicialmente desconfiaba de la inocencia de su ex-pareja pero Michael le convence de su inocencia y por ello decide volcarse por completo en el caso. A ella se suma otro abogado especializado en este tipo de situaciones Nick Savrinn. Ambos serán fundamentales para esclarecer la verdad sobre el homicidio.
En uno de sus tatuajes Michael porta tres palabras misteriosas: English, Fitz y Percy. De lo que nadie se ha percatado es que son el nombre de tres calles que llevan a la cárcel. Pero Michael tiene muchas cosas más que hacer. En la capilla de Fox River consigue acercarse a su hermano para convencerle de sus posibilidades de Fuga. Además Sucre retoma su interés por la fuga y peligrosos presidiarios como Abruzzi y T-Bag se integran en los planes de fuga.
Sucre y Michael necesitan algo de tiempo para avanzar en el plan de fuga, y lo consiguen desactivando el aire acondicionando y ocasionando una ola de calor dentro de la prisión. Los presos, víctimas de un calor insoportable, dan rienda suelta a su violencia y se amotinan, lo que pone en alerta a todo el Estado de Illinois. Verónica no se siente segura tras averiguar que alguien ha registrado su apartamento y no confía en nada ni en nadie. Nick, dispuesto a todo, no duda en demostrar a la abogada con hechos que está de su parte.
Michael consigue llegar hasta Sarah, la doctora, retenida por los reclusos de la enfermería desde que estalló el motín. Juntos recorren los pasillos de la prisión mientras detrás de los muros todo un dispositivo policial se está desplegando para poner fin a la rebelión y dar con el paradero de la hija del gobernador de Illinois. Verónica viaja con Nick a Washington en busca de pistas que ayuden a esclarecer el caso de Lincoln Burrows, pero los agentes del Servicio Secreto no descansarán hasta conseguir verles muertos.
T-bag descubre los planes de Michael y el resto del equipo al entrar en la celda de Scofield. Emocionado con la idea de fugarse, amenaza con contar todo lo que ha visto si no le hacen partícipe de los preparativos, algo con lo que Abruzzi no está para nada de acuerdo. LJ continúa asistiendo a las visitas en la prisión de Fox River, durante las que su padre trata de hacer lo posible para que su hijo no siga sus pasos. Lincoln también recibe una amenaza: si su abogada no deja de entrometerse en su caso, la vida de su hijo puede correr serio peligro.
La decadencia del poder de Abruzzi en prisión pone el plan de fuga en situación de riesgo ya que sus influencias en la IP son fundamentales para que todo lo que habían planeado salga adelante. Michael intenta proteger al nuevo recluso, que ha caído en las peligrosas redes de T-Bag, pero está demasiado centrado en los avances del plan y descuida al chico, algo de lo que se arrepentirá después. LJ continúa huyendo de los agentes del Servicio Secreto y consigue contactar con Verónica, auque llegar hasta ella resultará más difícil de lo que él esperaba.
Abruzzi lucha por volver a tener el poder de la IP y poner a salvo el plan de fuga, por lo que presiona a Michael para que revele a Falzone el paradero de Fibonacci. Los agentes Kellerman y Hale, del Servicio Secreto, se sorprenden ante la llegada de uno de los hombres de la Vicepresidenta que, insatisfecha con el resultado de su trabajo, decide pasar a la acción. Veronica y Nick, refugiados en la cabaña del padre de éste, continúan indagando en las cuentas de Steadman, donde hallan datos sorprendentes.
Michael recibe la visita de su mujer, lo que desata las sospechas del agente Bellick y los celos de la doctora Sara. La mujer le da algo que parece una tarjeta de crédito, pero resulta ser algo indispensable para proseguir con su plan. Scofield busca un reloj entre las pertenencias que le fueron confiscadas el día de su internamiento pero descubre que se lo robó un guardia, por lo que necesita la ayuda de todo un experto en robos para recuperarlo. Veronica, LJ y Nick continúan refugiados en la cabaña, donde reciben una visita inesperada que cambiará el rumbo de sus planes.
Michael ve la necesidad de prescindir de alguno de los miembros del equipo cuando sus cálculos constatan que no conseguirán escapar todos en tan poco tiempo. T Bag sospecha que puede ser él el elegido y se asegura bien de que eso no ocurra. Abruzzi, para quien los propósitos de T-Bag son muy evidentes, pone en acción un plan que no sale como estaba previsto, por lo que se dirige a Dios buscando ayuda. Mientras, Sucre recibe noticias de Maricruz, lo que incrementa las prisas del recluso por escapar de la prisión.
Abruzzi está herido de gravedad y lo trasladan en helicóptero a un hospital, por lo que el equipo cuenta con un miembro menos para llevar a término el plan de escape. Lincoln se enfrenta a uno de los guardias para evitar que el resto sean descubiertos y el alcalde decide meterle en una celda de aislamiento hasta el momento de la ejecución, lo que complica demasiado su fuga. A pocas horas de la ejecución, Verónica recibe una llamada que la acercará a la verdad mientras Kellerman, el agente secreto de la Vicepresidenta, hará un último esfuerzo por preservarla.
Tras amañarlo todo para que el plan siguiera adelante, los prisioneros deben hacer un alto en el camino cuando observan que la tubería que les lleva a la enfermería está tapada. Después de una acalorada discusión entre Michael y T-Bag, todos vuelven a la sala de trabajo, donde Bellick sospecha que algo está ocurriendo. Michael sabe que solo existe una persona que pueda evitar que Lincoln sea condenado, y se dirige a le enfermería para pedirle a la doctora Tancredi que hable con su padre, el Gobernador de Illinois. Además, sus esperanzas de retrasar la ejecución de su hermano aumentan cuando el veterano Westmoreland le habla de algunos casos como el suyo en Fox River.
Mientras preparan la ejecución de Lincoln, Michael y Verónica lo observan desde el cuarto contiguo. En el último momento antes de colocarle la capucha, Lincoln cree ver a su padre, a quien no han vuelto a ver desde su abandono. Una llamada del juez Kessler, ante quien presentaron las pruebas recopiladas Verónica y Nick, retrasa la ejecución y ordena la exhumación del cuerpo de Steadman, el hermano de la Vicepresidenta. Michael recupera la esperanza tras el aplazamiento de la ejecución y pone en marcha un nuevo plan que implica atravesar el patio de la prisión, aunque un accidente pondrá de nuevo en riesgo los procedimientos del recluso.
Flashbacks del pasado esclarecen las incógnitas sobre el encarcelamiento de Lincoln, Sucre, T-bag y C-Note. Las bases del ingenioso plan de escape se revelan, al igual que los secretos que esconde la doctora Tancredi, y los motivos que la llevaron a trabajar en dicha penitenciaría. Tres años atrás, Lincoln pierde su trabajo y está lleno de deudas, pero cuando intenta pedir ayuda a su hermano, éste está demasiado ocupado. Al llegar a casa, un mafioso le informa de que ha saldado sus deudas, pero a cambio de que él cometa un asesinato que le saldrá muy caro. Sucre, por su parte, conoce a Maricruz y decide pedirle matrimonio, para lo que deberá comprarle un anillo de compromiso. Mientras, C-Note es víctima de un complot por el que su misión en Kuwait tiene los días contados.
Tras el accidente sufrido por Michael en la espalda, una parte importante de los planos desaparece sin posibilidad de recuperarlos. Además, la doctora Sara encuentra un trozo de uniforme de guardia en la herida y decide informar de lo sucedido al alcaide. Por otro lado, Bellick contrata a unos especialistas para que ultimen los detalles en la sala de guardas, por lo que la estancia de los reclusos en el lugar donde trabajan para conseguir su libertad tiene las horas contadas.
Michael, en la sala de psiquiatría, intenta que Haywire recuerde la parte que falta de su tatuaje mientras el resto del equipo evita que Bellick subaste la celda de Michael y Sucre, ahora vacía. Mientras Michael hace todo para que Haywire lo reconozca, un camillero obliga a ambos a tomar su medicación. Cuando el enfermero se retira, Michael saca la píldora de su boca. Geary decide subastar la celda de Sucre y Michael, ahora vacía. Se la muestra a un recluso que acepta pagar 200 dólares si arreglan el inodoro. T-Bag espía y luego comenta todo con C-Note y Westmoreland. C-Note, para que no se descubra el túnel, ofrece 500 dólares.
Michael piensa cómo sacarle a Sara la llave de la enfermería; Lincoln descubre la participación de su padre en todos los eventos que le arruinaron la vida; Tweener intenta desesperadamente escapar de los abusos de Avocado.
Ahora que descubrieron el plan los convictos están obligados a escapar esta misma noche pero Lincoln está bajo estricta vigilancia las 24 horas por lo que Michael debe abandonarlo. Michael le cuenta todo a Sara que lo abandona. Michael se juega la última carta en un encuentro decisivo con el alcaide. Bellick descubre el agujero por el que pensaban escapar en la sala de los guardias. Westmoreland lo golpea hasta dejánrlo inconciente, luego lo ata y lo esconde dentro el túnel. Westmoreland queda malherido durante la pelea. Michael y el resto del grupo continúan haciendo planes para escapar dentro de tres días. Westmoreland les comenta las novedades sobre Bellick. Ahora saben que es tan solo cuestión de horas hasta que descubran que Bellick desapareció (lo que pondría todo el plan en riesgo). Por ende, Michael decide que deben escapar esa misma noche.
Michael tiene al alcaide atado en la silla para conseguir el permiso que mantenga a Lincoln en la enfermería. Finalmente lo deja inconsciente de un golpe y lo encierra en su cuarto de baño. La fuga ya no tiene marcha atrás. Todos los presos implicados abandonan sus celdas a la señal de Sucre y se reúnen en el pasillo de tuberías para emprender su marcha. Desde allí, escuchan los insistentes gritos de Bellick, que se encuentra fuera de juego. Por su parte Nick y Verónica presienten que están cada vez más cerca de descubrir las pruebas suficientes para demostrar la conspiración que puede acabar con la vida de Lincoln. Mientras, el agente Kellerman está completamente centrado en ayudar a la vice presidenta Reynolds, que sufre una crisis de ansiedad por el importante debate electoral al que se tiene que enfrentar.
Los fugados ya se encuentran en mitad del camino que les llevará a la libertad. Mientras el Alcaide Pope y Bellick los buscan enfurecidos después de haber activado la alerta y los servicios de seguridad. Los fugitivos siguen adelante con su plan. Michael teme que el conflicto entre Abruzzi y T-Bag frustre el objetivo final por lo que decide interponerse entre ellos y amenazarlos con no seguir adelante. Pero, finalmente, Michael tendrá que olvidarse de ellos al comprobar que ningunos de los dos saldrán ilesos de la fuga. Verónica sigue su trabajo contrarreloj en los despachos. Por fin, encuentra una evidencia lo suficientemente fuerte para demostrar la inocencia de Lincoln. Ahora lo complicado será conservarla sin perder la vida. Además la vice presidente está horrorizado ante las noticias de fuga y su continua pérdida de autoridad.
